EN 1993, LES MEDECINS ME DECOUVRE LE SYNDROME ALLGROVE MON COMBAT DE TOUT LES JOURS !!!

Le Syndrome d'Allgrove est une maladie autosomique récessive associant maladie d'Addison, alacrymie et achalasie du cardia. Elle a été décrite pour la première fois par Allgrove en 1978. Jusqu'à présent 70 cas ont été rapportés dans la littérature.

Je me bats au quotidien pour avoir une meilleur vie ,surtout remplie de joie et de bonheur !!!
mes parents disent qu'ils sont fier de moi !ca fait du bien d'entendre ca!

pcq tu ne te plaind pas
tu subit et continue a sourrire
pcq tu es une battante
tt se ki t arrive
tt se kon inflige

sur la zone génétique étudiée, utilisation de la méthode de séquençage systématique
développée par le CNS, etc. Une collaboration dont le succès illustre la pertinence du
décryptage du génome engagé au niveau international (projet “ Génome Humain ”) et débuté
à Généthon avec les cartes du génome.
L'utilisation de cette nouvelle méthode et l'identification de cette protéine pourraient s'avérer
intéressantes pour l'identification d'autres maladies génétiques rares.

Pour en savoir plus
Source
“ Mutant WD-repeat protein in triple A syndrome ”
Anna Tullio-Pelet 1 , Rémi Salomon1, Smaïl Hadj-Rabia1, Claude Mugnier1, Marc-Henri de Laet 2, Philippe Brottier 3,
Laurence Cattolico 3, Beji Chaouachi4, Fawzi Bakiri5, Martine Bégeot6, Danielle Naville6, Marc Nicolino7, Jean-Louis
Chaussain8, Jean Weissenbach2, Arnold Munnich1 & Stanislas Lyonnet1.
1- Unité de recherche sur les handicaps Génétiques de l'enfant INSERM U 393 and Département de génétique, Hôpital
Necker-enfants malades, Paris, France.
2- Service de chirurgie pédiatrique, Hôpital d'enfants, Bruxelles, Belgique.
3- Centre National de Séquençage, Evry, France.
4- Service de chirurgie pédiatrique B, Hôpital d'enfants, Tunis, Tunisie.
5- Service d'endocrinologie, Hôpital Bologhine, Alger, Algérie.
6- Unité INSERM-INRA U-418, Hôpital Debrousse, Lyon, France.
7- Service d'endocrinologie infantile, Hôpital Debrousse, Lyon, France.
8- Service d'endocrinologie pédiatrique, Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris, France.

Résumé

Syndrome d'Allgrove : à propos d'une famille

Le syndrome d'Allgrove ou triple A syndrome est un syndrome héréditaire rare, associant une alacrymie, une achalasie et une maladie d'Addison. Des signes neurologiques peuvent s'y associer. Récemment, des mutations du AAAS, un gène candidat localisé sur le chromosome 12q13 ont été identifiées. L'observation d'une famille dont les sept enfants avaient une alacrymie congénitale entrant dans le cadre du syndrome d'Allgrove est présentée ici. Quatre d'entre eux ont été opérés pour achalasie. Cinq présentaient des troubles neurologiques comme l'atteinte des nerfs crâniens, le syndrome pyramidal, le syndrome neurogène périphérique et une sclérose latérale amyotrophique. Deux enfants avaient les signes d'Addison. La physiopathologie, ainsi que les caractéristiques cliniques et génétiques de ce syndrome ont été envisagées. Le syndrome d'Allgrove doit être évoqué devant toute alacrymie de l'enfant ou du sujet jeune.


Abstract

Allgrove syndrome. Report on a family
D. Sellami, W. Bouacida, F. Frikha, C. Triki, Z. BenZina, S. Ben Salah, J. Feki, A. Sellami
Triple A or Allgrove syndrome is a rare autosomal recessive disease with alacrima, achalasia, and ACTH-resistant adrenal insufficiency. It is usually associated with neurological disorders. Recently, mutations in the AAAS, a candidate gene mapped to chromosome 12q13, were identified. We report a family with seven affected siblings. All of them have signs of alacrima, four were operated on for achalasia, five have neurological abnormalities including cranial nerve abnormalities, amyotrophic lateral sclerosis, pyramidal syndrome, distal motor neuropathy, and amyotrophy, and two have adrenal insufficiency. Triple A syndrome should be considered in any young patient with alacrima.

Mots clés : Syndrome d'Allgrove , triple syndrome A , alacrymie congénitale , syndrome d'Addison , achalasie

INTRODUCTION

Le syndrome d'Allgrove ou triple syndrome A est une maladie héréditaire rare associant une alacrymie, une achalasie et une maladie d'Addison. Des signes neurologiques sont observés dans un tiers des cas. Ce syndrome polymalformatif est transmis selon le mode autosomique récessif.

Nous rapportons l'observation d'une famille dont les sept enfants présentaient une alacrymie congénitale (absence congénitale de larmes) entrant dans le cadre du syndrome d'Allgrove. La physiopathologie et les caractéristiques cliniques et génétiques de ce syndrome sont discutées.


OBSERVATIONS

Cinq enfants de parents cousins germains et d'origine lybienne consultèrent pour une absence congénitale de pleurer réflexe, associée à une dysphagie chez quatre d'entre eux. L'anamnèse des parents trouvait la notion d'alacrymie chez les deux autres enfants et des troubles digestifs évoquant une achalasie chez l'un d'entre eux.

L'examen ophtalmologique a permis de découvrir une kératite ponctuée superficielle avec un test de Schirmer altéré chez trois enfants. Le reste de l'examen ophtalmologique était normal. L'examen neurologique montrait un syndrome neurogène périphérique associé à des réflexes ostéo-tendineux vifs aux quatre membres ; cela était plus marqué chez les patients plus agee L'examen somatique trouvait une mélanodermie chez deux enfants (tableau I).

Les explorations pratiquées montraient un syndrome d'Addison chez deux enfants et une achalasie chez quatre. L'électromyographie (EMG) pratiquée chez un patient montrait un tracé de type neurogène. Un traitement substitutif par larmes artificielles a été instauré chez tous les patients atteints.


DISCUSSION

En 1978, Allgrove et al. [1Allgrove J, Clayden GS, Grant DB, Macaulay JC. Familial glucocorticoïd deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet, 1978

Cliquez ici pour aller à la section Références] ont rapporté deux cas associant les symptômes d'une insuffisance cortico-surrénalienne insensible à l'ACTH, une alacrymie et une achalasie. Depuis, cette entité rare a été dénommée syndrome d'Allgrove, et une centaine de cas ont été rapportés. Ce syndrome semble prédominer chez le garçon. L'évolution du tableau clinique est progressive, commençant par l'alacrymie congénitale et tardivement complétée par l'achalasie.

L'alacrymie congénitale est le signe le plus précoce et le plus fréquemment rapporté. Elle est découverte le plus souvent chez des enfants présentant une absence congénitale du pleurer réflexe. Elle concerne la sécrétion lacrymale de base et souvent aussi la sécrétion réflexe. Elle peut être asymptomatique ou responsable d'une sécheresse oculaire avec une kératite ponctuée superficielle, comme chez trois de ces patients. Le test de Schirmer confirme le diagnostic. L'alacrymie semble secondaire à une atteinte dégénérative progressive de l'innervation végétative cholinergique du système lacrymal sécréteur [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998

Cliquez ici pour aller à la section Références] ont rapporté un cas d'agénésie des glandes lacrymales mise en évidence par l'examen tomodensitométrique.Cliquez ici pour aller à la section Références] ont testé la motricité pupillaire par pupillographie et ont démontré une atteinte évolutive quasi-constante.

L'insuffisance cortico-surrénalienne se manifeste au cours de la première décade de la vie par des crises hypoglycémiques sévères qui peuvent être léthales dans 20 % des cas [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La majorité des patients présentent une insuffisance isolée en glucocorticoïdes et le test à l'ACTH est négatif. Dans 15 % des cas, une insuffisance minéralo-corticoïde est associée [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'insuffisance cortico-surrénalienne s'aggrave progressivement au cours de la vie. Pour cette raison, elle n'a pas été retrouvée chez les trois cas les plus jeunes de notre série. Une atrophie surrénalienne a pu être mise en évidence en tomodensitométrie et à l'examen histologique [1Allgrove J, Clayden GS, Grant DB, Macaulay JC. Familial glucocorticoïd deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet, 1978;1:1284-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'achalasie est classiquement observée dans 75 % des cas et est fréquemment le signe initial qui amène le patient à consulter. Le plus souvent, elle se révèle entre 6 mois et 15 ans par des vomissements, une dysphagie, ou des complications broncho-pulmonaires consécutives aux fausses routes trachéales [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [3Flament J, Starck D. Œil et pathologie générale. Rapport SFO 1997. Edition Masson, Paris; 1997, p. 548-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle était présente chez quatre de nos patients (80 %) et a nécessité une cure chirurgicale précoce. Allgove et al. [1Allgrove J, Clayden GS, Grant DB, Macaulay JC. Familial glucocorticoïd deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet, 1978;1:1284-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références] démontrent sur une biopsie post mortem l'absence de cellules ganglionnaires et de fibres nerveuses dans le bas œsophage.

La triade caractéristique du syndrome d'Allgrove est fréquemment associée à d'autres signes, en particulier neurologiques. Certains de ces signes sont attribués en partie aux complications des épisodes hypoglycémiques [4Gazarian M, Cowell CT, Bonney M, Grigor WG. The 4 A syndrome: adrenocortical insufficiency associated with achalasia, alacrimia, autonomic and other neurological abnormalities. Eur J Pediatr, 1995;154:18-23.

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il peut s'agir d'une atteinte du système nerveux central avec un retard mental d'aggravation progressive, parkinsonisme, épilepsie, troubles neurosensoriels [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [9Kimber J, McLean BN, Prevett M, Hammans SR. Allgrove or 4 “A” syndrome: an autosomal recessive syndrome causing multisystem neurological disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003;74:654-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une atteinte des nerfs crâniens peut être observée, entraînant une voix nasonnée, un abaissement du voile du palais (cas 1), ou des fasciculations de la langue (cas 2). D'autres atteintes plus rares ont été décrites comme une sclérose latérale amyotrophique [10Bentes C, Santos-Bento M, de Sá J, de Lurdes Sales Luís M, de Carvalho M. Allgrove syndrome in adulthood. Muscle Nerve, 2001;24:292-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références], une neuropathie motrice distale, une hypotonie musculaire, une amyotrophie distale progressive, des réflexes vifs et des troubles de la sensibilité profonde [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [9Kimber J, McLean BN, Prevett M, Hammans SR. Allgrove or 4 “A” syndrome: an autosomal recessive syndrome causing multisystem neurological disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003;74:654-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Tous nos patients présentaient une sclérose latérale amyotrophique à des degrés variables.

L'atteinte du système nerveux autonome est observée chez 30 % des patients [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ses principales manifestations sont l'hypotension orthostatique, l'atteinte des réflexes cardio-vasculaires avec arythmie cardiaque et l'impuissance sexuelle [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Gazarian et al. [4Gazarian M, Cowell CT, Bonney M, Grigor WG. The 4 A syndrome: adrenocortical insufficiency associated with achalasia, alacrimia, autonomic and other neurological abnormalities. Eur J Pediatr, 1995;154:18-23.

Cliquez ici pour aller à la section Références] et Houlden et al. [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références] ont proposé le terme « syndrome 4 A » en incluant les troubles autonomiques dans la définition.

D'autres signes cliniques peuvent s'associer comme la kératose palmo-plantaire, le nanisme, la microcéphalie et le rachitisme hypophosphatémique. Certains patients présentent une achalasie associée à une alacrymie, sans insuffisance surrénalienne. Certains auteurs distinguent ce syndrome « achalasie-alacrymie » comme une entité à part [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [8Weber A, Wienker TF, Jung M, Easton D, Dean HJ, Heinrichs C et al. Linkage of the gene for the triple A syndrome to chromosome 12q13 near the type II keratin gene cluster. Hum Mol Genet, 1996;5:2061-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références], d'autres le considèrent comme un tableau incomplet, qui peut se compléter au cours de l'évolution [6Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M. Triple A syndrome: genotype-phenotype assessment. Clin Genet, 2003;63:415-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Houlden et al. [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références] imputent la variabilité de la sévérité de la maladie aux différents types de mutations du gène responsable.

Le syndrome d'Allgrove doit être évoqué chez tout patient présentant une anomalie parmi la triade. Une recherche soigneuse des signes neurologiques associés et l'analyse du gène responsable sont d'un grand intérêt dans ces cas [4Gazarian M, Cowell CT, Bonney M, Grigor WG. The 4 A syndrome: adrenocortical insufficiency associated with achalasia, alacrimia, autonomic and other neurological abnormalities. Eur J Pediatr, 1995;154:18-23.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [6Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M. Triple A syndrome: genotype-phenotype assessment. Clin Genet, 2003;63:415-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'hypothèse pathogénique la plus probable du syndrome d'Allgrove est la dégénérescence des neurones cholinergiques du système autonome, entraînant une atteinte progressive de la fonction cholinergique [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [3Flament J, Starck D. Œil et pathologie générale. Rapport SFO 1997. Edition Masson, Paris; 1997, p. 548-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le syndrome d'Allgrove est transmis selon le mode autosomal récessif, comme en témoigne l'atteinte d'individus des deux sexes, l'absence d'atteinte des parents et l'incidence accrue de la consanguinité parentale [2Clark AJL, Weber A. Adrenocorticotropin Insensitivity Syndromes. Endocrine Reviews, 1998;19:828-43.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [3Flament J, Starck D. Œil et pathologie générale. Rapport SFO 1997. Edition Masson, Paris; 1997, p. 548-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Weber et al. [8Weber A, Wienker TF, Jung M, Easton D, Dean HJ, Heinrichs C et al. Linkage of the gene for the triple A syndrome to chromosome 12q13 near the type II keratin gene cluster. Hum Mol Genet, 1996;5:2061-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références] ont démontré une liaison du gène du syndrome d'Allgrove « AAAS gene » au chromosome 12q13 entre les marqueurs D12S1629 et D12S312. Ce gène code pour une protéine appelée ALADIN (alacrimia, achalasia, adrenal insufficiency, neurologic disorder) [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [11Cronshaw JM, Matunis MJ. The nuclear pore complex protein ALADIN is mislocalized in triple A syndrome. Proc Natl Acad Sci USA, 2003;100:5823-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De nombreuses études du gène AAAS ont été publiées ultérieurement [7Houlden H, Smith S, De Carvalho M, Blake J, Mathias C, Wood NW et al. Clinical and genetic characterization of families with triple A (Allgrove) syndrome. Brain, 2002;125:2681-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [12Hadj-Rabia S, Salomon R, Pelet A, Penet C, Rotschild A, de Laet MH et al. Linkage disequilibrium in inbred North African families allows fine genetic and physical mapping of triple A syndrome. Eur J Hum Genet, 2000;8:613-20.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [13Sandrini F, Farmakidis C, Kirschner LS, Wu S-M, Tullio-Pelet A, Lyonnet S et al. Spectrum of mutations of the AAAS gene in Allgrove syndrome: lack of mutations in six kindreds with isolated resistance to corticotrophin. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86:5433-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [14Lee H, Choi E, Seomun Y, Montgomery K, Huebner A, Lee E et al. High-Resolution Transcript Map of the Region Spanning D12S1629 and D12S312 at Chromosome 12q13: Triple A Syndrome-Linked Region. Genome research, 2000;10:1561-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références], [15Handschug K, Sperling S, Yoon S-J K, Hennig S, Clark AJL, Huebner A.Triple A syndrome is caused by mutations in AAAS, a new WD-repeat protein gene. Hum Mol Genet, 2001;10:283-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces études génétiques ont démontré que le syndrome d'Allgrove et le syndrome achalasie-alacrymie constituent une même entité. Une analyse génétique de l'ADN chez nos patients à la recherche d'une mutation du gène AAAS est en cours.

Le traitement du syndrome d'Allgrove est symptomatique par substituts de larmes en cas d'alacrymie. L'insuffisance surrénalienne est traitée par un glucocorticoïde associé à la fluorocortisone en cas d'insuffisance minéralocorticoïde. L'achalasie est traitée par la dilatation œsophagienne ou la cardiomyotomie de Heller. Le traitement des troubles neurologiques est discuté.


CONCLUSION

Toute alacrymie de l'enfant ou de l'adulte jeune doit évoquer un syndrome d'Allgrove. Une recherche soigneuse d'une insuffisance cortico-surrénalienne, d'achalasie et de signes neurologiques associés s'impose et permet de guetter des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital.